孙瓒和亲，袁绍令妻子居于刘岱处，公孙瓒亦遣从事范方带兵助刘岱守地后来袁绍与公孙瓒不和，公孙瓒击破绍军，于是遣使向刘岱说要收取袁绍的妻子，令刘岱遣上其妻，并与袁绍绝交刘岱连日不能决，于是召见程昱问计，程昱说：“如果放弃袁绍这个近援而求于公孙瓒为远助，这等于求人于越地以拯救受溺的儿童一样而且，公孙瓒亦非袁绍之敌，如今虽稍胜袁绍军队，但最终必为袁绍所擒如果不思虑长远，将军您必败无疑”刘岱听从其计果然公孙瓒为袁绍所破刘岱表奏程昱为骑都尉，程昱却以身疾请辞
后来刘岱为黄巾所杀曹操兵临兖州，辟召程昱为寿张令曹操征徐州时，令程昱与荀彧留守鄄城那时张邈等军作叛，迎吕布入兖，四周郡县响应，唯有鄄城、范县、东阿不动最终于守住三城曹操归还，执程昱之手道：“若非程卿之力，吾无所归矣”于是表昱为东平相，屯于范县
兴平元年（194），曹操与吕布在濮阳交战，数度失利又有蝗祸，于是双方引兵暂去袁绍于是使人游说曹操连和，希望曹操能迁居于邺城当时曹操眼见兖州新失，军粮又将尽，计议之下正想答应袁绍要求程昱见事，经反复向曹操进言，曹操才放弃连和袁绍的想法
汉献帝定都许昌后，以程昱为尚书其时兖州尚未绥抚停当，于是又以程昱为东中郎将，领济阴太守，都督兖州事建安三年（198），刘备失去徐州，前来归附曹操，程昱劝曹操杀刘备，曹操不听建安四年（199），曹操派遣刘备至徐州截击袁术，程昱与郭嘉向曹操道：“公前日不除掉刘备，如今借之以兵，他必定会有异心”曹操后悔，但已追之不及
建安五年（200），当时袁绍在黎阳将移兵南渡，而程昱却只有七百兵守鄄城，曹操知道危急，命人告诉程昱，欲增二千兵助守，程昱不肯接受袁绍闻程昱兵少曹操闻其事，向贾诩道：“程昱之胆略，过于孟贲、夏育啊”官渡之战后，袁绍主力尚存，纠集大军又与曹操对峙，程昱献十面埋伏之计，破袁绍，使之吐血一病不起
建安八年（205），程昱纠合一伙山间民众及亡命之徒，得精兵数千人，于是引军与曹操会师黎阳，讨伐袁谭、袁尚，二袁败走后，程昱拜为奋武将军，封安国亭侯建安十三年（208），曹操南征荆州，刘备向吴求助有人认为孙权必杀刘备，程昱却认为不会，后来事实证明孙权果然补给军兵与刘备，以抵御曹操赤壁之战中，程昱第一个提醒曹操要防止火攻，后又根据黄盖的船速判断有诈，提醒曹操派人拦阻华容道上，也是程昱献计让曹操动之以情，果然说动关羽，得以逃脱大难
程昱生性刚戾，与人多有不和有人诬告程